1장 세포와 생명체의 생물학과 유전학 1

1.1 Mendel은 유전학의 기본 법칙들을 확립했다 2
1.2 Mendelian genetics는 Darwinian evolution을 뒷받침한다 4
1.3 Mendelian genetics는 gene과 chromosome 모두의 행동을 결정한다 7
1.4 Chromosome은 대부분의 cancer cell에서 변해 있다 10
1.5 Cancer를 유발하는 mutation은 germ line (생식세포)과 soma (체세포) 두 곳 전부에서 발생한다 11
1.6 DNA 속에 있는 genotype은 protein을 통해 phenotype을 만든다 15
1.7 Gene expression pattern은 phenotype도 조절한다 19
1.8 Transcription factor는 gene expression을 조절한다 21
1.9 Metazoa (후구동물)는 오랜 진화 기간 동안 구성 성분들이 보존되어 형성되었다 22
1.10 Gene cloning 기술은 normal cell과 malignant cell의 연구에 대변혁을 가져왔다 23


2장 Cancer의 본질 25

2.1 Tumor는 정상세포로부터 발생한다 26
2.2 Tumor는 다양한 유형의 분화세포로부터 발생한다 28
2.3 몇몇 유형의 Tumor는 주요 분류법을 적용하기 적합치 않다 34
2.4 Cancer는 점진적으로 형성된다 34
2.5 Tumor는 Monoclonal Growth이다 39
2.6 Tumor는 서로 다른 집단에서 매우 다른 빈도로 발생한다 43
2.7 Cancer의 위험은 생활양식을 포함한 특정 인자에 의해 증가할 수 있다 45
2.8 Chemical (화학물질)은 cancer를 유발할 수 있다 46
2.9 물리적 및 화학적 Carcinogen (발암물질) 모두 Mutagen (돌연변이원)으로 작용한다 48
2.10 Mutagen은 일부의 Human Cancer를 유발할 수 있다 52
2.11 개요 및 전망 54
Key concept 55
Thought question 56
Additional reading 56

3장 Tumor Virus 57

3.1 Peyton Rous의 chicken sarcoma (육종) virus 발견 58
3.2 Rous sarcoma virus는 infected cell을 transformation 시킨다 61
3.3 Transformation이 유지되기 위해서는 RSV가 지속적으로 필요하다 63
3.4 DNA 분자를 가지고 있는 virus는 cancer를 일으킬 수 있다 65
3.5 Tumor virus는 tumorigenecity의 획득과 같은 cell phenoytpe change를 일으킨다 69
3.6 Tumor virus genome은 transform 된 host cell DNA의 일부가 되어 존속한다 71
3.7 Retroviral genome은 감염된 세포의 chromosome에 삽입된다 73
3.8 RSV에 있는 src gene의 또 다른 형태는 감염되지 않은 세포 내에도 존재한다 75
3.9 RSV는 가져온 cellular gene을 이용하여 cell을 transform 시킨다 77
3.10 척추동물의 genome은 많은 종류의 proto-oncogene을 가지고 있다 80
3.11 느리게 transformation 하는 retrovirus들은 그들의 genome을 cellular gene 옆에 끼워 넣음으로써 proto-oncogene을 활성화한다 82
3.12 어떤 retrovirus들은 태생적으로 oncogene을 가지고 있다 84
3.13 개요 및 전망 86
Key concept 88
Thought question 90
Additional reading 90


4장 Cellular Oncogene 91

4.1 Endogenous retrovirus의 활성화에 의해 종양은 촉진될 수 있는가? 92
4.2 DNA transfection은 nonviral oncogene을 찾는 전략을 제공한다 93
4.3 인간 tumor 세포주에서 발견된 oncogene은 transforming retrovirus에 의해 운반되는 것과 어떠한 연관성이 있을까? 98

4.4 Proto-oncogene은 단백질의 발현이나 구조에 영향을 미치는 유전적 변화에 의해 활성화될 수 있다 103
4.5 Myc 주제에 대한 변주곡 : Myc oncogene은 적어도 3 개의 부가적인 독특한 메커니즘을 통해 생길 수 있다 107
4.6 protein의 다양한 구조적 변화는 oncogene 활성화로 이어질 수 있다 111
4.7 개요 및 전망 112
Key concept 115
Thought question 117
Additional reading 117


5장 Growth Factor와 Receptor, 그리고 Cancer 119

5.1 정상적인 metazoan cell (후생동물세포)들은 서로의 생명현상을 조절한다 121
5.2 Tyrosine kinase로서의 Src 단백질의 기능 123
5.3 EGF receptor는 tyrosine kinase로 작용한다 126
5.4 변형된 growth factor receptor는 oncoprotein (종양단백질)으로 기능 할 수 있다 129
5.5 Growth factor 유전자는 oncogene이 될 수 있다 : sis의 사례 132
5.6 Transphosphorylation (인산전이작용)은 receptor tyrosine kinase 작용의 기초가 된다 135
5.7 포유류 세포는 여러 가지 형태의 receptor를 통해 주변 환경과 소통할 수 있다 141
5.8 Integrin receptor는 세포와 extracellular matrix의 결합을 인지한다 147
5.9 Downstream signaling cascade의 요소인 Ras protein은 G protein으로서 작용한다 150
5.10 개요 및 전망 153
Key concept 157
Thought question 158
Additional reading 158


6장 세포질의 신호전달 회로는 Cancer의 다양한 특징을 프로그램한다 159

6.1 세포 표면에서 핵으로 전달되는 신호 경로 161
6.2 Ras protein은 복잡한 signaling cascade의 중심에 있다 164
6.3 Tyrosine phosphorylation은 위치 제어를 통하여 많은 cytoplasmic signaling protein들의 활동을 제어한다 166
6.4 Growth factor receptor가 Ras를 활성화하고, signaling specificity를 획득하는 데에는 SH2 group이 중요한 역할을 수행한다 171
6.5 Ras로 부터 시작되는 3개의 주요 downstream signaling pathway에 kinase cascade가 포함된다 173
6.6 Ras의 두 번째 downstream pathway는 inositol lipid와 Akt/PKB kinase를 조절한다 176
6.7 세 번째 Ras 조절 경로는 Ras의 먼 친척인, Ral을 통하여 작용한다 183
6.8 Jak-STAT pathway는 plasma membrane에서 핵으로 신호를 전달한다 185
6.9 Cell adhesion receptor에서 방출된 signal은 growth factor receptor로부터의 signal과 합쳐진다 186
6.10 Wnt?β-catenin pathway가 cell proliferation에 기여한다 189
6.11 G-protein-coupled receptor는 정상적인 proliferation과 neplastic proliferation 모두를 유도할 수 있다 191
6.12 네 개의 signaling pathway가 정상과 종양 proliferation에 여러 방법으로 기여한다 193
6.13 개요 및 전망 197
Key concept 204
Thought question 207
Additional reading 207


7장 Tumor Suppressor Gene 209

7.1 Cell fusion experiment (세포융합 실험)는 암의 형질이recessive (열성)임을 보여준다 210
7.2 Cancer cell phenotype의 열성적 특징을 알기 위하여 유전학적 이해가 필요하다 213
7.3 Retinoblastoma tumor에서 얻어진 tumor suppressor gene의 유전적 난제에 대한 해법 214
7.4 초기 tumor cell에서 정상 tumor suppressor gene이 제거되는 방법 216
7.5 Tumor에서 Rb gene의 LOH는 흔히 일어나는 현상이다 219
7.6 Loss of Heterozygosity를 통해 tumor suppressor gene을 찾을 수 있다 221
7.7 가족력이 있는 암은 mutant tumor suppressor gene의 유전에 의해 나타난다 224
7.8 Promoter의 methylation도 tumor suppressor gene을 불활성화시키는 중요한 기전이다 226
7.9 Tumor suppressor gene과 protein의 다양한 작용 경로 232
7.10 NF1 protein, Ras signaling의 negative regulator 233
7.11 Apc는 대장의 crypt에서 cell의 이동을 촉진한다 235
7.12 Von Hippel-Lindau disease: pVHL는 hypoxic response (저산소 반응)를 조절한다 241
7.13 개요 및 전망 247
Key concept 252
Thought question 253
Additional reading 253


8장 pRb와 Cell Cycle Clock의 조절 255

8.1 Extracellular signal에 의한 cell cycle 조절 256
8.2 G1의 특정한 phase에 결정되는 cell growth와 quiescence 261
8.3 Cell cycle 결정에서 핵심적 역할을 하는 cyclin과 cyclin-dependent kinase 262
8.4 Cyclin?CDK complex와 이들의 억제제 268
8.5 Virus oncogene을 통한 Rb의 cell cycle 조절 기전 273
8.6 pRb와 restriction-point gate 277
8.7 Transcription factor E2F는 pRb로 하여금 growth-versus-quiescence의 결정을 조절하게 한다 278
8.8 Mitogen과 pRb의 phosphorylation 282
8.9 Myc에 의한 Rb phosphorylation의 조절과 cell cycle progression 조절의 이상 284
8.10 TGF-β는 cell cycle을 억제하고 pRb의 phosphorylation을 막는다 288
8.11 pRb의 기능과 differentiation의 조절은 매우 밀접하게 연관되어 있다 292
8.12 대부분의 cancer에서 pRb 기능이 정상적으로 조절되지 못한다 296
8.13 개요 및 전망 300
Key concept 304
Thought question 305
Additional reading 305


9장 p53과 Apoptosis: Master Guardian 및 Executioner 307

9.1 Papovavirus에 의한 p53 발견 308
9.2 Tumor suppressor gene으로서 p53의 발견 310
9.3 Mutant p53에 의한 wild type p53의 기능 억제 311
9.4 짧은 lifetime을 가지는 p53 314
9.5 p53 증가를 일으키는 signal (신호들) 315
9.6 DNA damage와 growth signal의 조절 이상으로 인한 p53의 안정화 317
9.7 p53의 운명을 결정하는 Mdm2와 ARF 318
9.8 ARF와 p53에 의한 apoptosis는 intracellular signaling을 감시하여 cancer의 발생을 억제한다 323
9.9 DNA 손상에 반응하여 p53은 transcription factor로 기능하여 cell cycle 진행을 막고 repair과정을 돕는다 325
9.10 p53에 의한 apoptotic death program 329
9.11 p53의 inactivation은 tumor progression의 많은 단계에서 incipient (초기의) cancer cell에 이점을 제공한다 331
9.12 Inherited p53 mutation과 cancer의 발생 332
9.13 Apoptosis는 매우 복잡한 기전이며 종종 mitochondria에 의존한다 334
9.14 Apoptosis를 유발하는 두 가지 방법 342
9.15 Cancer cell들은 apoptosis machinery의 일부 혹은 전체를 inactivation 시키기 위하여 수많은 방법을 창조해낸다 346
9.16 개요 및 전망 350
Key concept 354
Thought question 355
Additional reading 355


10장 영원한 생명: Cell Immortalization과 Tumorigenesis 357

10.1 Normal cell의 growth division은 정해진 횟수만큼 이루어진다 358
10.2 Cancer cell의 immortalization 361
10.3 Cell의 physiological stress에 의한 replication 억제 365
10.4 Cultured cell의 proliferation은 자신의 chromosome 내에 존재하는 telomere에 의해 제한된다 368
10.5 Telomere는 쉽게 replication 되지 않는 복잡한 분자 구조이다 373
10.6 Cancer cell은 telomerase 발현을 통하여 crisis를 회피한다 376
10.7 human cancer cell의 증식에 있어서 중요한 telomerase의 역할 381
10.8 일부 immortalized cell은 telomerase 없이도 telomere를 유지한다 383
10.9 Telomere는 human cell과 mouse cell에서 서로 다른 기능을 한다 386
10.10 Telomerase negative mouse에서 tumor에 대한 susceptibility (감수성) 388
10.11 Telomerase negative mouse에 나타나는 현상과 실제 human cancer에서 나타나는 cancer 발생 기전 392
10.12 개요 및 전망 393
Key concept 397
Thought question 398
Additional reading 398


11장 Multi-Step Tumorigenesis 399

11.1 대부분의 human cancer는 수십 년에 걸쳐서 발달한다 400
11.2 Histopathology (조직병리학)는 multi-step tumor formation의 증거를 제시한다 403
11.3 Colonic growth에 따른 유전적 변화와 tumor progression 408
11.4 Multi-step tumor progression과 familial polyposis 및 field cancerization 412
11.5 Tumor의 발생은 Darwin의 법칙을 따르는 것처럼 보인다 413
11.6 Tumor stem cell (종양줄기세포)과 tumor progression 그리고 Darwin의 모델 416
11.7 Clonal succession의 liner path는 암을 지나치게 단순화시킨다 420
11.8 Darwin model에 대한 실험적 증명의 난점 423
11.9 Single mutated gene (단일 유전적 변이)은 normal cell을 transformation 시키지 못한다 424
11.10 Transformation은 적어도 2?3 개의 유전적 변이가 필요하다 427
11.11 Transgenic mouse를 이용한 oncogene의 상호작용 및 multi-step cell transformation 연구 429
11.12 Human cell은 immortalization과 transformation에 강한 저항성이 있다 431
11.13 Nonmutagenic carcinogen (세포 성장 촉진 물질 등)에 의한 tumorigenesis 435
11.14 Tumor promoter로서의 독성 물질과 성장 촉진 물질 (toxic and mitogenic agent) 438
11.15 Human과 실험용 mouse에서 tumor promoter로서의 chronic inflammation (만성 염증) 441
11.16 Inflammation 관련 tumor promotion의 signaling pathway 444
11.17 Tumor promoter은 tumor progression의 속도를 조절하는 중요한 결정 인자이다 452
11.18 개요 및 전망 453
Key concept 460
Thought question 461
Additional reading 461


12장 Genomic Integrity의 유지와 Cancer의 발생 463

12.1 Tissue는 mutation의 축적이 잘 일어나지 않도록 구성되어 있다 464
12.2 Stem cell은 cancer를 유도하는 mutagenesis의 target으로 보인다 466
12.3 Apoptosis와 drug pump, 그리고 DNA replication의 mechanism은 mutant stem cell이 tissue에 축적되는 것을 억제한다 470
12.4 세포의 genome은 DNA replication 과정에서 발생하는 오류로부터 위협을 받는다 475
12.5 세포의 genome은 endogenous biochemical process로부터 끊임없이 공격을 받는다 479
12.6 세포의 genome은 때때로 exogenous mutagen과 그들의 metabolite로부터 공격을 받는다 484
12.7 세포는 mutagen의 공격으로부터 DNA를 보호하기 위해 다양한 방어 기작을 사용한다 490
12.8 Repair enzyme은 mutagen에 의해 변형된 DNA를 고친다 493
12.9 Nucleotide excision repair와 base excision repair 그리고 mismatch repair의 기전에 발생한 inherited defect는 specific cancer susceptibility syndrome을 유발한다 499
12.10 다양한 종류의 DNA repair 기작에 생긴 defect는 아직 밝혀지지 않은 기작을 통해 cancer susceptibility를 증가시킨다 505
12.11 Cancer cell의 karyotype은 chromosome 구조의 변형에 의해 자주 바뀐다 510
12.12 Cancer cell의 karyotype은 chromosome 수의 변형에 의해 자주 바뀐다 511
12.13 개요 및 전망 517
Key concept 524
Thought question 525
Additional reading 525




13장 Dialogue (대화)는 Monologue (독백)를 대체한다 : Heterotypic Interaction과 Angiogenesis의 생물학 527

13.1 정상 상피 조직과 종양 상피 조직은 서로 의존하는 세포 유형으로부터 형성된다 528
13.2 Cancer cell line을 형성하는 세포는 heterotypic interaction 없이 발달하고 human tumor 내에 있는 세포의 행동에서 벗어난다 536
13.3 Tumor는 치료되지 않은 상처조직과 공통점이 있다 537
13.4 Stromal cell은 tumorigenesis의 active contributor이다 548
13.5 Macrophage는 활성화된 tumor-associated stroma에서 중요한 역할을 한다 551
13.6 Endothelial cell과 이들이 만드는 vessel은 tumor로 하여금 circulation에 쉽게 들어갈 수 있게 한다 556
13.7 Angiogenic switch의 민첩성은 종양 증식에 필수적이다 562
13.8 Angiogenic switch는 높은 복합체 과정을 시작하게 한다 567
13.9 혈관신생은 생리적 저해물에 의해 억제된다 571
13.10 어떤 anti-angiogenesis therapy들은 cancer의 치료에 대한 전망을 밝게 해준다 574
13.11 개요와 전망 581
Key concept 585
Thought question 585
Additional reading 586


14장 Cancer Cell의 이동 : Invasion (침투)과 Metastasis (전이) 587

14.1 Cancer cell이 primary tumor로부터 metastasis가 가능한 장소로 이동하기 위해서는 복잡한 생물학적 과정을 거쳐야 한다 589
14.2 Colonization (군집을 이루는 것)은 invasion-metastasis cascade에서 가장 복잡하고 어려운 단계이다 594
14.3 Epithelial-mesenchymal transition과 이와 관련된 E-cadherin의 발현이 소실되면 carcinoma cell은 invasive하게 된다 597
14.4 Epithelial-mesenchymal transition은 stromal signal에 의해 유도되기도 한다 605
14.5 EMT는 embryogenesis의 주요 단계를 조절하는 transcription factor들에 의하여 program 된다 615
14.6 Extracellular protease들이 invasiveness에 중요한 역할을 한다 621
14.7 Small Ras-like GTPase는 adhesion과 세포의 모양, 그리고 세포의 motility (운동성)를 조절한다 624
14.8 전이하는 세포는 lymphatic vessel을 이용하여 primary tumor로부터 퍼져 나간다 631
14.9 퍼져 나간 cancer cell이 어떤 기관에서 전이를 형성할지를 결정하는 데에는 많은 요소가 관여한다 634
14.10 뼈로 전이되려면 osteoblast (조골세포(造骨細胞))와 osteoclast (파골(破骨)세포)의 subversion이 필요하다 638
14.11 Metastasis suppressor gene (전이억제 유전자)들은 metastatic phenotype (전이 표현형)을 조절한다 642
14.12 Occult (육안으로 보이지 않는) micrometastasis가 암 환자의 장기 생존을 위협한다 645
14.13 개요 및 전망 646
Key concept 652
Thought question 653
Additional reading 653


15장 Crowd Control: Tumor Immunology와 Immunotherapy (면역치료) 655

15.1 인체의 immune system은 복잡한 과정을 통해 외부 침입자와 비정상 cell을 제거한다 656
15.2 Adaptive immune response는 antibody를 생성한다 659
15.3 Adaptive immune response는 cytotoxic cell을 형성시킨다 663
15.4 Innate immune response는 prior sensitization을 필요로 하지 않다 666
15.5 Immune tolerance (면역관용)를 통한 self와 non-self 구분의 필요성 668
15.6 Regulatory T cell은 adaptive immune response의 유도를 저해할 수 있다 669
15.7 Immunosurveillance 이론이 탄생했으나, 곧 좌절의 고통을 당한다 669
15.8 유전자 변형 mouse가 immunosurveillance theory의 부활을 이끌었다 673
15.9 사람의 immune system은 여러 cancer를 없애는 중요한 역할을 한다 675
15.10 정상조직과 neoplastic tissue간의 작은 차이로 인해 immune system이 그들을 구분할 수 있다 681
15.11 Tumor의 immune recognition은 tumor progression에서 비교적 늦게 일어난다 683

15.12 Tumor-specific transplantation antigen은 종종 강력한 면역 반응을 유도한다 685
15.13 Tumor-associated transplantation antigen도 anti-tumor immune response를 유도한다 687
15.14 Cancer cell은 tumor antigen이 cell 표면에 display되는 것을 억제함으로써 immune detection을 피할 수 있다 689
15.15 Cancer cell은 NK cell에 의한 공격으로부터 자신을 보호한다 695
15.16 Cancer cell은 immunocyte에게 반격을 가한다 697
15.17 Cancer cell들은 immune system이 유도하는 다양한 killing 방식에 대하여 본질적으로 저항력을 가진다 701
15.18 Cancer cell은 lymphocyte의 공격을 피하기 위해 regulatory T cell을 불러 모은다 703
15.19 Herceptin의 passive immunization은 breast cancer cell을 죽이는데 쓰일 수 있다 704
15.20 Antibody의 passive immunization은 B-cell tumor의 치료에 쓰일 수 있다 708
15.21 Passive immunization은 한 개체로부터 다른 개체에게 immunocyte를 전달함으로써 이루어진다 713
15.22 Cancer를 공격하기 위하여 환자의 immune system은 mobilize (이동) 할 수 있다 714
15.23 개요 및 전망 720
Key Concept 722
Thought question 724
Additional reading 724


16장 Cancer의 합리적인 치료법 725

16.1 효과적인 치료제의 개발 및 임상 활용은 질병의 정확한 진단에 달려있다 727
16.2 성공적인 항암제들은 cancer cell로부터 몇 가지 반응들을 불러일으킬 수 있다 732
16.3 cancer cell에서 손상된 일부 단백질에 대한 기능적 고려는 항암제 개발에서 효과적인 targeting 방법이다 734
16.4 단백질의 생화학적인 특성은 효과적인 타겟들을 결정하는 중요 요소이다 737
16.5 제약화학자들은 폭넓은 범위의 잠재적 약물들에 대한 생화학적 특성을 창출하고 검토할 수 있다 744
16.6 신약 후보물질들은 개체 수준 유용성 측정의 첫 단계로서 세포 상에서 검증되어야 한다 747
16.7 실험동물에서의 약물 작용 연구는 전임상의 필수 과정이다 748
16.8 장래성 있는 후보약물은 임상 I상에서 인간을 대상으로한 엄격하고 광범위한 임상실험을 받아야 한다 751
16.9 임상 II상과 III상 시험은 임상적 효험을 보이는 확실한 적응증들을 제공한다 752
16.10 종양은 처음에 효과적이던 치료에 내성을 보이는 경우가 많다 755
16.11 Gleevec의 개발은 여타 다수의 표적지향적 약물들의 개발을 용이하게 했다 757
16.12 EGF receptor (수용체)의 antagonist (길항제)들은 다양한 암종에 유용하게 사용할 수 있다 765
16.13 Proteasome 저해제는 예상치 못한 치료 효과를 가져왔다 769
16.14 Sheep teratogen은 효능이 뛰어난 항암제로 이용될 수 있다 776
16.15 세포 생리의 master regulator인 mTOR는 항암치료를 위한 매력적인 타겟이다 782
16.16 개요 및 전망 : 앞날의 도전과 기회 787
Key concept 794
Thought question 795
Additional reading 795